メタボは内臓脂肪の過剰蓄積を土台に、高血糖・高血圧・脂質異常・脂肪肝が組み合わさって進む状態です。内臓脂肪が増えると脂肪細胞と周囲の免疫細胞が低強度だけれど持続的な炎症（metaflammation）を起こし、代謝と免疫の司令塔が乱れます（免疫代謝＝immunometabolism の破綻）。脂肪組織から分泌されるアディポカイン（アディポネクチンやレプチンなど）のバランスも崩れ、炎症が持続・増幅します。

肥満＝慢性・低強度炎症という見方は総説で確立しており、脂肪の部位（内臓・皮下など）や細胞構成の違いが代謝異常の出方を左右します。加齢で進む inflammaging（炎症性老化）もメタボの炎症と機序を共有します。

メモ1：アディポネクチンはインスリンの働きを助けて血糖値を下げ、脂肪を燃焼させます。分泌量が低下すると、糖尿病や動脈硬化などの生活習慣病のリスクを高める。

メモ2：レプチンは食欲を抑制しエネルギー消費を促進します。体脂肪の量を脳に伝え、視床下部に作用して満腹感を与え、摂食行動をコントロールします。脂肪細胞が増えるとレプチン分泌量も増えますが、肥満者ではレプチンが効きにくい「レプチン抵抗性」が起こり、食欲が抑制されなくなることがあります。

内臓脂肪が増加すると炎症細胞が増え、TNF-α・IL-6などの炎症性サイトカインを分泌します。これらのサイトカインがインスリンの効果を妨げ、筋での糖取り込みを減少させ、肝で糖の新生を増加させます。また、内臓脂肪からの遊離脂肪酸（FFA）が門脈を経由して肝へ流入し、肝のインスリン抵抗性を悪化させます。脂肪細胞が分泌するホルモンも影響を受け、アディポネクチンが低下し、レプチンが過剰となり、これがインスリン抵抗性を後押しします。

レプチン過剰は交感神経を活性化し、内臓脂肪が増えるとレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系が活性化され、末梢血管が収縮し、かつ腎ではNa再吸収が増加して体液量が増加します。さらに炎症と酸化ストレスでNO（一酸化窒素）産生が低下し、血管拡張が鈍くなります。

肝インスリン抵抗性が上昇し、かつFFAが流入することでVLDLやTG（トリグリセリド）が過剰に産生され、小粒子LDLが増加してHDLが減少した動脈硬化性プロファイルになります。

FFA集積に加え、肝細胞内での脂肪合成が亢進することで肝内TG蓄積。ミトコンドリアの障害や小胞体ストレスはKupffer細胞と肝星細胞を活性化します。これらの細胞の働きにより肝で炎症がおき、炎症で壊れた部分が線維芽細胞で置き換えられ、線維化し、最終的には肝硬変に至ります。

メモ：インスリン抵抗性とは、膵臓から十分なインスリンが分泌されているにもかかわらず、筋肉や肝臓などの細胞がインスリンにうまく反応せず、糖の取り込みが低下した状態のことです。この状態が続くと血糖値が高いままになります。

メタボの人はCOVID-19が重症化し、死亡率が高いことが報告されています、インフルエンザでは肥満成人でウイルス排出期間が延長しており、ワクチン後でも罹患が約2倍との報告があります。

過体重/肥満は複数の臓器でがんによる死亡の増加と関連しています、肥満関連がん（大腸・肝・胆道・膵・腎・子宮体がん・閉経後乳がんなど）のリスク上昇が報告されています。炎症性微小環境が腫瘍形成を後押ししていることなど、その機序も明らかになってきています。

CRP（炎症時に産生されるタンパク質）/IL-6高値と抑うつ症状が関連（疲労・睡眠等）しており、抗炎症治療が症状軽減に寄与したとのメタ解析結果も報告されています。

大規模無作為化試験で有意な体重減少と代謝指標の改善が示されています。2年追跡でも体重・血圧・脂質などの改善の持続が報告されています。

体重減少に加え、収縮期・拡張期血圧の低下、トリグリセリド低下・HDL上昇などが観察されています。

組織学的に NASH 改善（炎症の改善、線維化悪化なし）が無作為化試験で示されました。第3相試験でも MASH での有効性が報告されています。

CKD（慢性腎臓病）合併2型糖尿病の人で腎機能悪化・心血管死・全死亡の減少が示され、2型糖尿病では主要心血管イベント（MACE）低下も確認されています。糖尿病のない高リスク肥満/過体重でもMACE低下が示されています。リスク因子解析では 高感度CRP などの改善も示唆されています。

吐き気・嘔吐、胸焼け（逆流性食道炎）、便秘など（導入・増量初期に多く、一過性）

胆石・胆嚢炎など胆道系イベントの相対リスク上昇がメタ解析で報告（高用量・長期・急速減量で注意）されています。

膵炎リスクが増加するとの報告はありますが、そもそもが稀です。膵がんリスク増加は支持されていません。